Qu’est-ce que SYNGAP1?

UNE MUTATION GENETIQUE

Le rôle du gène SYNGAP1 comme cause de la déficience intellectuelle a été initialement décrit en 2009 par une équipe du CHU Sainte-Justine à Montréal. Depuis cette découverte, le nombre d’enfants qui présentent une déficience intellectuelle liée au gène SYNGAP1 augmente rapidement. Les mutations dans SYNGAP1 pourraient représenter une des causes génétiques de déficience intellectuelle les plus fréquentes.

MANIFESTATIONS CLINIQUES

Les enfants ayant une déficience liée à SYNGAP1 se présentent avec une hypotonie légère et un retard de développement psychomoteur à la fin de la première année ou au cours de la deuxième année de vie. Ils peuvent commencer à marcher à l’âge habituel, mais généralement plus tard dans l’enfance (entre 14 et 30 mois). La démarche de certains enfants est parfois décrite comme ataxique (ou instable). Le développement du langage est aussi touché de façon variable. Certains enfants peuvent s’exprimer avec des mots isolés, des associations de deux ou trois mots, ou avec de courtes phrases alors que d’autres enfants restent non-verbaux. Certains des enfants présentent un trouble de coordination des mouvements de la bouche (dyspraxie orale) qui peut se traduire par une salivation excessive (sialorrhée) ou des difficultés alimentaires. L‘atteinte cognitive est généralement modérée ou sévère.

Une minorité d‘enfants ayant une déficience intellectuelle liée à SYNGAP1 présentent un Trouble dans le Spectre de l’Autisme (TSA). Les autres anomalies du comportement retrouvées chez ces enfants incluent le trouble de l’attention, l’impulsivité, et l’agressivité. Les sautes d’humeur (labilité émotionnelle) et la rigidité sont aussi fréquemment rapportées.

Environ 2/3 des enfants présentent une épilepsie généralisée qui peut s’exprimer par différents types de crises, incluant les absences, les myoclonies (contraction brève et involontaire d’un groupe de muscles), les chutes soudaines (« drop attacks »), et les convulsions tonico-cloniques généralisées (convulsions de type Grand Mal). Les convulsions commencent typiquement au cours des premières années de vie. Elles sont généralement bien contrôlées avec un seul médicament anti-épileptique, mais chez certains enfants, les crises peuvent être difficiles à contrôler même avec plusieurs médicaments. La diète cétogène (riche en gras) peut parfois être efficace pour juguler les crises.

Les enfants ayant une déficience intellectuelle liée à SYNGAP1 ne peuvent pas être distingués des autres enfants par leur seule apparence physique. Leur croissance staturale et leur poids se situent typiquement dans les limites de la normale. Une minorité d’enfants développe une microcéphalie (périmètre crânien plus petit). La présence d’une microcéphalie n’est pas associée à une atteinte cognitive plus sévère ou à un risque accru d’épilepsie.

Les enfants (et vraisemblablement les adultes) ayant une déficience intellectuelle liée à SYNGAP1 se développe à leur rythme. Sauf si l’épilepsie est particulièrement mal contrôlée, ils ne présentent pas de régression développementale ou de perte des acquis psychomoteurs.

GÉNÉTIQUE

Notre patrimoine génétique est composé de 20,000 gènes. La grande majorité de ces gènes, incluant SYNGAP1, est représentée par deux copies (une copie héritée de chacun des parents). Une seule copie anormale du gène SYNGAP1 est suffisante pour causer une déficience intellectuelle. Les mutations dans SYNGAP1 ne sont pas habituellement héritées des parents, mais surviennent de façon spontanée chez l’enfant. Ces nouvelles mutations surviennent spontanément dans le spermatozoïde ou l’ovule d’un des parents, sans influence de facteurs environnementaux (nutrition parentale, exposition à des médicaments pendant la grossesse…).

La déficience intellectuelle liée à SYNGAP1 touche également les femmes et les hommes. Cette condition est retrouvée dans toutes les populations avec la même prévalence. Aucun adulte porteur de mutations dans SYNGAP1 n’a été décrit à ce jour. Cependant, il est probable que la prévalence de cette condition dans la population adulte est la même que dans la population pédiatrique puisque les enfants porteurs de mutations dans SYNGAP1 sont généralement en bonne santé.

Le gène SYNGAP1 contient l’information nécessaire à la production d’une protéine. Cette protéine SYNGAP1 est produite dans les synapses (connections entre cellules nerveuses) en développement des neurones du cerveau. Elle régule des cascades biochimiques qui sont importantes pour l’apprentissage et la mémoire.

Vivre avec SYNGAP1

DIAGNOSTIQUE

Les enfants atteints d’un retard non-syndromique modéré à sévère doivent être analysés génétiquement pour voir si un de leurs gènes a été touché. La présence d’une forme d’épilepsie est aussi compatible avec le diagnostic. Une microcéphalie, lorsqu’elle est présente, n’est pas congénitale mais acquise. Les techniques d’imagerie du cerveau comme l’IRM ne montrent généralement pas des anomalies neuronales spécifiques.

Parce qu’une telle présentation clinique est courante et associée à de nombreux gènes, les tests génétiques spécifiques de mutations dans SYNGAP1 se traduisent par un faible rendement. Plus récemment, les médecins réalisent des tests génomiques (l’exploration de tous les gènes à la fois) pour l’étude des enfants. En explorant l’ensemble du génome de cette manière, les médecins cherchent à augmenter leur chance de trouver le gène causant le désordre de leur patient. Ils commencent généralement par une recherche sur le génome entier pour des délétions ou des duplications qui englobent des gènes uniques ou multiples à l’aide de tableau hybridation. Si cette analyse ne donne pas de réponses, la prochaine étape pourrait être le séquençage de tous les gènes (exome ou séquençage du génome entier).

TRAITEMENTS

Comme les autres formes de déficience intellectuelle, il n’y a pas de traitements connus pour les troubles SYNGAP1. Le traitement actuel est axé sur les symptômes spécifiques qui sont visibles chez chaque individu. Cela peut exiger des efforts coordonnés d’une équipe de spécialistes. Pédiatres, chirurgiens, neurologues pédiatriques, gastroentérologues, psychiatres, orthophonistes et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier le traitement d’un enfant atteint. Les options de traitements qui peuvent être utilisés pour traiter les individus sont complexes et variées. Un plan de traitement spécifique devra être très individualisé.

Thérapies d’investigation

Il y a un effort mondial pour développer des thérapies personnalisées pour les patients atteints de disfonctionnements génétiques. En ce qui concerne les troubles SYNGAP1, les données indiquent que les mutations de SYNGAP1 pathogènes perturbent les voies de signalisation biochimiques dans les neurones qui favorisent la capacité cognitive. Ainsi, la réparation de ces voies de signalisation perturbées est une avenue pré-clinique thérapeutique prometteuse.