Abdessattar Khlaifia, Benoît Marchal et Solenne Lafeytaud lors de l'interview à l'Hôpital Sainte-Justine de Montréal

Je viens de Marseille (France), J’ai effectué un parcours scientifique classique à l’université d’Aix Marseille. Tout d’abord, j’ai fait une licence en biologie, puis un master en neuroscience. Pendant mes deux années de master, j’ai découvert le monde de la recherche scientifique où j’ai effectué mes stages en recherche dans le laboratoire « intégration des informations viscérales » sous la direction du Docteur Fabien Tell. Au cours de ces stages, j’ai étudié la modulation de la transmission synaptique excitatrice et inhibitrice dans le bulbe rachidien par le monoxyde d’azote, puis, j’ai caractérisé les phénomènes de plasticité synaptique à long terme dans cette structure en utilisant des approches électrophysiologiques et pharmacologiques. A l’issue de mon master 2 en neuroscience, j’ai obtenu une bourse de mérite du Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche ce qui m’a permis d’effectuer une thèse de doctorat dans la même équipe de recherche toujours sous la direction du Dr. Tell. Durant cette période, j’ai étudié la modulation de ces phénomènes de plasticité synaptique par le statut nutritionnel (le jeûne, la prise alimentaire et les hormones de la faim et de la satiété).
Au cours de ma deuxième année de thèse, j’ai contacté plusieurs laboratoires pour effectuer un stage postdoctoral afin d’acquérir une expérience internationale et aussi acquérir de nouvelles techniques.
Depuis mars 2016, je suis stagiaire postdoctorant dans le laboratoire dirigé par le Pr Michaud.
Mon projet est de déterminer le rôle de Syngap1 dans les interneurones du cortex qui expriment la paravalbumine . Ce projet est en collaboration avec le Pr Lacaille (Université de Montréal) et Dr Di Cristo (CHU Sainte-Justine).
Notre but est de déterminer le rôle de cette protéine dans cette population neuronale qui joue un rôle clé dans le contrôle de l’activité des neurones excitateurs tout en exerçant une inhibition à la fois précise et forte afin d’optimiser le traitement de l’information neuronale. Ils sont aussi impliqués dans la genèse des oscillations qui s’opèrent dans les réseaux neuronaux (ces oscillations sont importantes pour la perception sensorielle, la cognition et la mémoire).

Comment pourriez-vous décrire en quelques phrases les caractéristiques de Syngap1 ?

SYNGAP1 code pour une protéine à activité GTPase (GAP) qui régule négativement Ras. Cette protéine est exprimée de manière homogène (dans les neurones excitateurs et inhibiteurs) dans le cortex et dans l’hippocampe, avec un pic d’expression durant les stades précoces de développement postnatal. Dans les neurones excitateurs, Syngap1 interagit avec la sous unité GLuN2B du récepteur NMDA au niveau de la densité postsynaptique. En condition physiologique, l’activation de Syngap1 suite à une activation des récepteurs NMDA, réprime la synthèse et l’adressage des récepteurs AMPA à la membrane postsynaptique en inhibant la voie de signalisation Ras-ERK-mTOR. L’haploinsuffisance de Syngap1 dans les neurones excitateurs provoquent une expression et un adressage massif de récepteurs AMPA à la membrane postsynaptique ce qui provoque une excitabilité exagérée des synapses excitatrices.

Quelles sont les perspectives que vous envisagez à court et à moyen termes pour guérir ou améliorer les conditions de vie des patients atteints par Syngap1 ?

Pour pouvoir développer des médicaments efficaces ou procéder à la thérapie génique, nous devons tout d’abord arriver à comprendre le rôle de Syngap1 à la fois dans les neurones excitateurs et dans les neurones inhibiteurs. Nous devons aussi déterminer les voies de signalisation qui sont affectées par l’haploinsuffisance de Syngap1 dans ces deux populations de neurones.
Cela va nous permettre de cibler de manière précise et efficace que ce soit  la synapse défectueuse ou bien la voie intracellulaire affectée.
Nous testons actuellement des agents pharmacologiques qui ciblent les voies de signalisation intracellulaire (Ras, ERK et mTOR)  pour voir si on arrive à corriger les anomalies synaptiques et par conséquent les désordres comportementaux qui en résultent.

De quels outils auriez-vous besoin pour faire avancer la recherche ?

Pour que la recherche avance, il faut avoir les moyens. La recherche demande beaucoup d’argent et beaucoup de temps pour qu’elle se réalise.

LE QUESTIONNAIRE D’OVERCOME SYNGAP1

Comment avez-vous été sensibilisé à cette maladie génétique?

Depuis mes premières années en recherche, j’ai commencé à m’intéresser aux dysfonctionnements synaptiques liés aux maladies neuropsychiatriques. En lisant les publications scientifiques, en assistant à des conférences scientifiques et en participant à des congrès nationaux et internationaux, j’ai acquis une myriade d’informations sur ces maladies (autisme, déficience intellectuelle, X-Fragile…).
Cependant, c’est au moment où j’ai commencé à travailler dans l’équipe du Pr. Michaud que j’ai acquis le maximum d’information sur la déficience intellectuelle lié à l’haploinsuffisance de Syngap1.

Quel est selon vous le moment clé du développement de l’être humain ?

Chez l’être humain, la période postnatale (5 premières années) est une étape cruciale pour le développement cérébral. Cette étape est très sensible, d’où l’intérêt d’accompagner les enfants dans la gestion de leurs émotions et aussi dans leurs apprentissages.
A la naissance, le système nerveux central n’est pas complètement développé.  Sa maturation s’opère pendant cette période-là.  C’est en interagissant avec son entourage, en s’exposant au monde, que les connexions synaptiques entre les neurones se forment, certaines synapses déjà existantes vont se renforcer et d’autres vont se rétracter ou s’éliminer. Ce processus de raffinement synaptique est crucial pour le développement des aptitudes cognitives et motrices.

Quel espoir avez-vous en apportant votre soutien à Overcome Syngap1 ?

Nous devons tous être conscients et sensibilisés à ces maladies que ce soit génétique ou autre. Ces maladies ne concernent pas une personne plus qu’une autre. Nous devons tous contribuer à faire  valoir la recherche, à aider les chercheurs. Nous devons tous être conscients de ces enfants malades, de leurs familles.  Si on travaille tous ensemble, nous arriverons un jour à combattre ces maladies

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Discover the work of our researcher!

Thanks to your donations, Abdessattar Khlaifia is now working full-time at the Sainte Justine Hospital for research on SynGAP1.
We are pleased to introduce him to you and give you information about the research!

Could you introduce yourself and tell us how you got to work in Sainte-Justine with Professor Michaud?

I come from Marseille (France), I did a classical scientific course at the University of Aix Marseille. First of all, I did a degree in biology, then a master’s degree in neuroscience. During my two years of master’s degree, I discovered the world of scientific research where I carried out my research internships in the laboratory “Integration of visceral information” under the direction of Dr. Fabien Tell. During these courses, I studied the modulation of excitatory and inhibitory synaptic transmission in the spinal bulb by nitric oxide, and then I characterized the phenomena of long-term synaptic plasticity in this structure using electrophysiological and pharmacological approaches. At the end of my Master 2 in neuroscience, I obtained a scholarship from the Ministry of Higher Education and Research, which enabled me to carry out a doctoral thesis in the same research team under the direction of Dr. Tell. During this period, I studied the modulation of these phenomena of synaptic plasticity by the nutritional status (fasting, food intake and hormones of hunger and satiety).
During my second year of thesis, I contacted several laboratories to carry out a postdoctoral internship in order to acquire international experience and also to acquire new techniques.
Since March 2016, I am a postdoctoral trainee in the laboratory led by Professor Michaud.
My project is to determine the role of Syngap1 in the cortex interneurons that express paravalbumin. This project is in collaboration with Prof. Lacaille (University of Montreal) and Dr. Di Cristo (Sainte-Justine CHU).
Our goal is to determine the role of this protein in this neuronal population that plays a key role in controlling the activity of excitatory neurons while exerting both a precise and strong inhibition in order to optimize the processing of information neuronal. They are also involved in the genesis of the oscillations that occur in neural networks (these oscillations are important for sensory perception, cognition and memory).

How could you describe in a few sentences the characteristics of Syngap1?

SYNGAP1 encodes a protein with GTPase activity (GAP) which negatively regulates Ras. This protein is expressed homogeneously (in excitatory and inhibitory neurons) in the cortex and in the hippocampus, with a peak expression during early stages of postnatal development. In the excitatory neurons, Syngap1 interacts with the GLuN2B subunit of the NMDA receptor at the postsynaptic density. In physiological conditions, the activation of Syngap1 following activation of NMDA receptors suppresses the synthesis and the addressing of the AMPA receptors to the postsynaptic membrane by inhibiting the Ras-ERK-mTOR signaling pathway. The haploinsuffisance of Syngap1 in the excitatory neurons causes massive expression and addressing of AMPA receptors to the postsynaptic membrane, which causes an exaggerated excitability of the excitatory synapses.

What leads are you considering in the short and medium term to cure or improve the living conditions of patients affected by Syngap1?

In order to develop effective drugs or perform gene therapy, we must first understand the role of Syngap1 in both excitatory neurons and inhibitory neurons. We must also determine the signaling pathways that are affected by the haploinsuffisance of Syngap1 in these two populations of neurons.
This will allow us to target accurately and efficiently whether the defective synapse or the intracellular pathway affected.
We are currently testing pharmacological agents that target intracellular signaling pathways (Ras, ERK and mTOR) to see if synaptic abnormalities and consequent behavioral disorders are corrected.

What tools would you need to advance the research?

In order for research to progress, we must have the means. Research takes a lot of money and time to make it happen.